ALK（anaplastic lymphoma kinase, 间变性淋巴瘤激酶）基因融合是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中常见激活突变之一。恩沙替尼是2020年底国内上市的一款ALK第二代靶向药物，二线治疗ALK阳性经克唑替尼治疗后晚期NSCLC的中位无疾病进展生存期接近1年，颅内客观缓解率（ORR）为70% [1]。但是对于多线治疗后疾病进展，且脑转移症状加重，恩沙替尼有用吗？ 2017年5月，我们收治了一位脑转移NSCLC患者（诊断右中肺腺癌cT4N3M1c（肝、多发脑、多发骨转移）IVB期，下称“JH先生”），ALK（D5F3）蛋白表达阳性（见图2）；后续进展时验证本次基线组织基因检测提示为ALK基因融合。 一线治疗我们建议行克唑替尼靶向治疗[2-3]，约8个月后复查发现JH先生脑部病灶持续增大，考虑进展。然而，在当时国内可及的ALK抑制剂靶向药只有克唑替尼，其他的药物暂时处于临床试验中。我们建议他参与筛选一种正在进行临床试验的二代ALK抑制剂——复瑞替尼（代号SAF-189s）[4-5]，但因颅内转移瘤引起的症状无法控制，筛选失败。与JH先生充分沟通知情后，我们给他申请了SAF-189s的同情给药。 图2 基线组织病理报告 患者右锁骨上淋巴结病理提示肺来源的转移性腺癌， ALK （D5F3）阳性 在这里向各位患者朋友科普一下“同情给药”[6]，也就是：患者可能从尚未上市的临床试验药物中获益且无其他替代治疗方案，但因不符合试验条件无法入选，这位患者如果不再用药，结局可能更加严重，而同情给药或许能有一搏的机会。 最终经研究者及申办方综合考量之后可免费提供此种药物治疗。JH先生是幸运的，在使用SAF-189s将近3年半的时间里，头痛等症状缓解，全身疾病控制稳定（见图3），仅有轻度肝酶升高，无其他严重不良反应，耐受良好。 图3 SAF-189s治疗疗效图| 患者使用SAF-189s后症状好转、颅内病灶明显缩小 2021年8月，JH先生病情再次进展，脑转移灶增多增大，颅内进展病灶难以活检取得组织，我们建议行腰椎穿刺取脑脊液明确耐药机制。 我们在他的脑脊液中发现了癌细胞，结合影像，提示已有脑膜转移，预后不良[7]；基因检测结果回报为ALK基因融合，ALK基因拷贝数扩增（为克唑替尼等ALK抑制剂的常见的耐药机制）。 图4 基因检测结果 患者基线淋巴结组织提示ALK基因融合、MET拷贝数增加；二线治疗进展后脑脊液中出现ALK基因扩增 JH先生头痛、视物模糊等症状加重。三线治疗我们暂予化疗，但化疗一周期后即出现全身疼痛、胸闷、腹胀等不适，复查头颅MR同时显示疾病迅速进展。 我们考虑对脑部病灶行放疗，但他的身体每况愈下，头晕、头痛等症状越发严重，甚至已双目几近失明，无法耐受放疗，于是我们建议换用劳拉替尼（第三代ALK抑制剂）或者恩沙替尼继续治疗。 若使用劳拉替尼需要患者亲自到海南一趟，且治疗费用高达6.6万/月；恩沙替尼2020年11月已在国内上市，治疗费用相对较低，综合考量下JH先生使用了恩沙替尼四线治疗。 令我们欣喜的是，用了恩沙替尼一周时，JH先生全身疼痛较前减轻，双眼视物也逐渐清晰。恩沙替尼治疗一月余时，肺部病灶基本消失，脑部病灶较前略缩小，瘤周水中明显消散（见图5），2022年后再次复查时，评价疾病稳定（SD）。 图5 恩沙替尼治疗疗效图 患者使用恩沙替尼治疗后症状好转， 复查MR提示颅内病灶稍缩小 几经波折，JH先生的脑部症状总算得到控制。事实上，在他治疗的近五年间，国内ALK靶向药物已竞相上市，恩沙替尼便是其中之一。eXalt3 III期临床研究[8]显示一线恩沙替尼对颅内症状的缓解优于克唑替尼（HR 0.55; 95%CI 0.30-1.01）。而对于经克唑替尼治疗耐药的晚期ALK阳性患者，恩沙替尼对ALK扩增部分患者的ORR为56%（5/9），疾病控制率达100%（9/9）[1]。 JH先生的故事也为ALK阳性伴脑转移NSCLC多线治疗失败后出现ALK基因扩增的治疗选择提供参考。 [1] Yang Y, Zhou J, Zhou J, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020 Jan;8(1):45-53 [2] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77 [3] Solomon BJ, Cappuzzo F, Felip E, et al. Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From PROFILE 1014. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2858-65 [4] YANG J-J, ZHOU J, YANG N, et al. Safety and activity of SAF-189s in pre-treated ALK+ NSCLC patients with or without brain metastasis: results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. CSCO. 2020 [5] YANG J-J, ZHOU J, YANG N, et al. SAF-189s in previously treated patients with advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the dose-finding portion in a single-arm, first-in-human phase I/II study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): e21689 [6] Expanded Access：Refer to: https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/expanded-access [7] ZHENG M M, LI Y S, JIANG B Y, et al. Clinical Utility of Cerebrospinal Fluid Cell-Free DNA as Liquid Biopsy for Leptomeningeal Metastases in ALK-Rearranged NSCLC [J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(5): 924-32 [8] Horn L, Wang Z, Wu G, et al. ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1617-1625
曾留学丹麦和美国。主攻肺癌MDT与精准治疗。
2015年度(首届)“羊城好医生”
2018年度(第二届)“广东好医生”
2019年度(第三届)“国之名医·优秀风范”
苏俊威
硕士生，导师:杨>记教授
就读院校:
广东省人民医院、广东省心血管病研究所、广东省肺癌研究所
主要研究方向
双突变肺癌精准治疗研完
更多
